Aids betekende in 1985 nog je doodvonnis. De heteroseksuele seksist Ron Woodroof laat het er niet bij zitten en blijft tegen de stroom van de aftakeling in blaken van zelfvertrouwen. Broodmager en hoestend raakt de redneck bevriend met transseksueel Jared Leto. Samen beginnen ze een illegale handel in medicijnen voor medeslachtoffers. Voor de film trok Leto een panty aan, en mergelde Matthew McConaughey zich helemaal uit. Het acteerwerk van beide heren werd terecht beloond met een Oscar voor beste mannelijke acteur (McConaughey) en beste mannelijke bijrol (Leto).
